苯是一种公认的恶性血液肿瘤致癌物，即使低于1ppm的空气中苯也会导致非致癌性的血液毒性作用，如血细胞计数减少和造血能力抑制。目前只报道了苯血毒性与肠道微生物群或代谢的相关性，而缺乏因果关系的系统证据。
2024年3月首都医科大学高艾团队在Gut Microbes期刊上发表了题为“Gut microbiota-palmitoleic acid-interleukin-5 axis orchestrates benzene-induced hematopoietic toxicity”的研究型文章。本研究揭示了肠道微生物群-长链脂肪酸（LCFAs）-白细胞介素5（IL-5）轴参与了小鼠苯诱导的造血毒性。苯通过破坏肠道屏障导致肠道菌群失调，特别是与LCFAs相关的细菌，这种改变导致血浆LCFAs异常升高，从而通过CPT2（carnitine palmitoyltransferase 2）介导的FAO功能障碍加剧了苯相关的免疫炎症和造血损伤。使用益生菌可改善小鼠肠道内稳态，有利于造血功能的恢复。因此，本研究为苯诱导血液毒性的潜在机制提供了新的见解，并强调了益生菌对苯毒性相关的不良血液结局的潜在保护作用。（麦特绘谱为本研究提供Q300代谢组检测服务）
技术路线图
苯暴露引起小鼠炎症和造血损伤
将雄性C57BL/6J小鼠分别暴露于5、25和125mg/kg的苯中45天，流式细胞术结果表明5mg/kg苯已经显著干扰小鼠造血干细胞（HSC）的更新和分化能力。对小鼠血浆中12种细胞因子的测量显示，促炎因子IL-5以剂量依赖性的方式显著改变。
图1. 苯暴露45天后小鼠体重和造血损伤表型的变化
苯暴露破坏了小鼠肠粘液屏障和微生物组成
ABPAS染色检测结果表明，苯暴露小鼠的黏液层受到严重破坏，主要表现为壶状细胞增生、排列混乱、黏液面积减少。通过16S三代全长测序和qPCR定量结果表明，苯暴露小鼠肠道内容物中在物种水平上鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）减少，嗜酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens）增加。
图2. 苯暴露后小鼠肠道菌群组成的改变
苯暴露导致小鼠血浆脂肪酸异常升高
小鼠血浆全定量代谢组学检测结果表明，脂肪酸肉豆蔻烯酸MOA（Myristoleic acid）、肉豆蔻酸MA（Myristic acid）、棕榈油酸POA（palmitoleic acid）、10Z-十七烯酸HA（10Z-Heptadecenoic acid）、十八碳一烯酸OA（Oleic acid）和 DHA（docosahexanoic acid） 在苯暴露小鼠中持续上调，并且与造血损伤参数、鼠乳杆菌和嗜酸拟杆菌显著相关。
图3. 苯暴露45天后小鼠血浆代谢物谱的改变
肠道菌群通过驱动棕榈油酸调节苯诱导的造血损伤
利用125mg/kg苯处理的供体小鼠的粪便进行了粪菌移植（FMT）实验，苯受体小鼠中鼠乳杆菌的丰度显着低于对照受体小鼠，并且苯受体小鼠中只有MA和POA发生了显著改变。
图4. 肠道微生物群通过调节脂肪酸代谢参与苯诱导的造血损伤
血浆棕榈油酸（POA）增加促进小鼠炎症和造血损伤
通过灌胃给予苯暴露小鼠POA，发现补充POA更显著地抑制了苯暴露小鼠BM细胞中CPT2的表达，并使小鼠血浆中IL-5水平增加。
图5. 升高的LCFAs促进苯诱导的造血毒性
CPT2过表达可减轻免疫炎症和造血损伤
通过qPCR、Western blotting和免疫组化结果发现，CPT2过表达的苯暴露小鼠的血浆IL-5水平显著下调，造血干细胞比值和外周血细胞水平也显著逆转。
图6. CPT2过表达对苯致造血损伤的影响
口服益生菌可保护小鼠免受苯诱导的造血损伤
从暴露的第一天起，给对照组和苯暴露小鼠口服商业益生菌剂（Bifico, 含有 Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus and Enterococcus faecalis），qPCR结果表明，添加益生菌显著增加了苯暴露小鼠肠道内容物中鼠乳杆菌的丰度，并且显著逆转苯暴露小鼠的血浆POA和IL-5水平。
图7. 补充益生菌可保护小鼠免受苯诱导的造血损伤
小结
慢性苯中毒和苯致白血病是苯暴露人群的重大健康威胁，由于缺乏对相关机制的了解，针对苯引起的不良血液学结果的个体的病因特异性治疗和预防策略的选择是有限的。本研究有助于阐明肠道微生物群-POA-IL-5轴对苯诱导的造血毒性的影响。值得注意的是，调节肠道内稳态，使用益生菌可能有助于预防或保护因暴露于苯而引起的造血损伤。
参考文献
Zhang L, et al. Gut microbiota-palmitoleic acid-interleukin-5 axis orchestrates benzene-induced hematopoietic toxicity. Gut Microbes. 2024.
请扫描二维码阅读原文
绘谱帮你测
麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱拥有Q1000，Q500、Q300、Q200和胆汁酸、短链脂肪酸、色氨酸及吲哚衍生物、多胺和TMAO类等各类小分子代谢物、非靶向代谢组学和同位素示踪代谢流技术等共40+系列检测方法；已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章400+篇，累计影响因子4000+，平均IF＞10，包括Cell, Nature, Science, Cell Metabolism, Immunity, Gut, Hepatology, Microbiome等顶级期刊。
END