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Cell Research‖索拉非尼诱发HFSR的机制研究

作者：山东维真生物科技有限公司 2021-02-01T09:17 (访问量:4021)

索拉非尼 (Sorafenib )是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶等，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用，已被批准用于晚期肝细胞癌、晚期肾细胞癌和转移性甲状腺癌患者的治疗。对于大多数患者来说，索拉非尼都是一种可以产生良好疗效的药物，但是索拉非尼所诱发的不良反应——高发生率的手足皮肤反应（hand-foot skin reaction，HFSR）仍限制了其临床应用，多项临床试验报告表明，索拉非尼所致的HFSR的发病率在30%到76%不等。

HFSR以掌和足底角化过度（角质层增厚）为特征，通常是由角质形成细胞的表皮稳态异常引起的，包括过度增殖和过度分化，因而角质形成细胞功能障碍在很大程度上被认为是索拉非尼诱导HFSR的主要原因。但是基于这一概念的干预策略后续被研究者证明是无效的，例如，通过预防性去除过度角化区，使用保湿霜来控制足底的过度角化，给患者更换软鞋或者软鞋垫等方式，这些措施对于严重HFSR患者的缓解作用甚微。所以对于重度的HFSR患者，仍需要减少索拉非尼剂量或中断使用，降低所带来的极大的HFSR副反应。但减少或者中断索拉非尼的使用，不仅会降低癌症治疗效果，甚至会导致癌症的恶化。由于目前对药物引发皮肤毒性的潜在机制知之甚少，因此迫切需要基于索拉非尼诱导HFSR的潜在机制开发出有效的干预措施。

2020年，浙江大学和杭州市第一人民医院研究团队在《Cell Research》（IF=20.507）上联合发表了题为“s-HBEGF/SIRT1 circuit-dictated crosstalk between vascular endothelial cells and keratinocytes mediates sorafenib-induced hand-foot skin reaction that can be reversed by nicotinamide”的研究论文。该研究揭示了血管内皮细胞促进角质形成细胞角质化的机制，并为索拉非尼诱发的HFSR提供了潜在的治疗策略。

本研究中，研究者证实了血管内皮细胞是索拉非尼诱发HFSR的主要细胞靶点，血管内皮细胞释放的可溶性肝素结合表皮生长因子s-HBEGF激活了角质形成细胞上的表皮生长因子受体(epidergrowth factor receptor，EGFR)，促进下游JNK2蛋白的磷酸化，进而稳定了角质形成细胞中必不可少的角化诱导剂SIRT1，并最终引起HFSR的发生。此外，研究人员进一步证明了SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转索拉非尼诱发的HFSR。从体内细胞实验到动物实验，再到初步临床研究，研究人员成功应用SIRT1抑制剂烟酰胺显著改善了10余例服用索拉非尼导致HFSR的患者症状，揭示了烟酰胺可能是一种很有前途的抗索拉非尼诱发HFSR的临床治疗方法。

索拉非尼诱发HFSR的机制示意图

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